Požadavek na držitele rozhodnutí o registraci ke zhodnocení rizika přítomnosti nitrosaminů

V souladu se spuštěnou procedurou podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004 jsou držitelé rozhodnutí o registraci humánních léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky vyzváni, aby přezkoumali výrobu svých léčivých přípravků s ohledem na možnou přítomnost nitrosaminů.

Pokud jsou nitrosaminy detekovány v některém z jejich léčivých přípravků, musejí držitelé rozhodnutí o registraci (dále jen „držitelé“) neprodleně informovat příslušné národní agentury pro léčivé přípravky, aby mohla být přijata vhodná regulační opatření.

V souladu se stanoviskem Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004 o možné přítomnosti nitrosaminových nečistot v humánních léčivých přípravcích obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky by měli držitelé jako preventivní opatření přezkoumat výrobu svých léčivých přípravků a identifikovat riziko přítomnosti nitrosaminových nečistot, a pokud takové riziko zjistí, přijmout opatření ke snížení rizika výskytu těchto nitrosaminových nečistot.

Držitelé by měli spolupracovat s výrobci léčivých látek (dále jen „API“) a konečného léčivého přípravku, aby přezkoumali výrobní postupy API a konečných přípravků s ohledem na opatření pro zabránění tvorby nitrosaminů, jakož i kontaminaci nebo křížovou kontaminaci, a to i s ohledem na jejich znalosti výrobních procesů.

Pro držitele léčivých přípravků obsahujících sartany s tetrazolovým kruhem platí opatření, která byla výsledkem postupu přezkoumání (referralu) podle článku 31 směrnice 2001/83/ES, více informací je k dispozici na stránkách EMA (zde připomínáme, že podmínky, které byly výsledkem této referral procedury, musí být splněny ve lhůtách stanovených v příslušném Prováděcím rozhodnutí Komise). Samostatné přehodnocení bylo zahájeno rovněž u léčivých přípravků s obsahem léčivé látky ranitidin, viz http://www.sukl.cz/lecive-pripravky-s-obsahem-ranitidinu-zahajeno-prehodnoceni.

U léčivých přípravků obsahujících jinou chemicky syntetizovanou léčivou látku než sartany s tetrazolovým kruhem a ranitidinem by měly být provedeny následující kroky:

Krok 1
Vyhodnocení rizika:

Držitelé by měli provést hodnocení rizika svých léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované API. Držitelé rozhodnutí o registraci spolu s výrobci API a výrobci konečných přípravků jsou povinni provádět hodnocení rizik pomocí zásad řízení rizik kvality, jak je uvedeno v pokynech ICH Q9. Měly by být použity zásady popsané v pokynech ICH M7 ve vztahu k hodnocení toxikologie, strategii kontroly a změnám výrobních procesů pro léčivé látky.

Držitelé by měli stanovit pořadí, v jakém budou hodnotit riziko u svých léčivých přípravků. Faktory, které lze vzít v úvahu, jsou uvedeny ve zveřejněných otázkách a odpovědích. U léčivých přípravků označených vysokou prioritou by mělo být hodnocení rizik provedeno okamžitě.

Hodnocení rizik všech dotčených léčivých přípravků by mělo být ukončeno nejpozději do 6 měsíců od zveřejnění tohoto oznámení na stránkách EMA, tj. do 26. 3. 2020. Držitelé rozhodnutí o registraci by měli informovat příslušné agentury (tj. u centralizovaně registrovaných léčivých přípravků EMA, u národně registrovaných léčivých přípravků SÚKL, u léčivých přípravků registrovaných procedurami MRP/DCP příslušný referenční stát, toto bude upřesněno po říjnovém jednání Koordinační skupiny pro vzájemné uznávání a decentralizované postupy – humánní léčivé přípravky CMDh) o ukončení hodnocení rizik. Technické aspekty k předkládání analýzy rizik a jejich zasílání regulačním autoritám budou upřesněny po jednání výboru CHMP a CMDh, které se bude konat v týdnu 14. – 18. 10. 2019. Pokud je v důsledku hodnocení zjištěno riziko přítomnosti nitrosaminů, následuje krok 2.

K zasílání hodnocení rizik od držitelů rozhodnutí o registraci Ústav založil samostatnou e-mailovou adresu nitrosaminy@sukl_cz. Otázky a odpovědi k tomuto tématu budou řešeny centralizovaně ze strany EMA a CMDh (aktualizací dokumentu „Otázky a odpovědi“).

Krok 2
Potvrzující testování:

V případě, že je výsledkem hodnocení rizika zjištěno riziko přítomnosti nitrosaminů, mělo by být provedeno potvrzující testování za použití náležitě validovaných citlivých analytických metod v souladu s prioritami vyplývajícími z hodnocení rizik provedeného v kroku 1. Léčivé přípravky označené jako vysoce prioritní by měly být testovány co nejdříve. Potvrzující testování všech léčivých přípravků, u nichž bylo zjištěno riziko výskytu nitrosaminů, a předložení požadovaných změn v registrační dokumentaci by mělo být ukončeno nejpozději do 3 let od zveřejnění tohoto oznámení na stránkách EMA (tj. do 18. 9. 2022).

Držitelé rozhodnutí o registraci by měli neprodleně informovat příslušné národní agentury (pro SÚKL v tomto případě platí hlášení v režimu hlášení závady v jakosti: zavady@sukl_cz ), pokud testy potvrdí přítomnost nitrosaminové nečistoty bez ohledu na zjištěné množství.

Krok 3
Změny registrace:

Držitelé by měli včas požádat o změnu registrace, aby zavedli jakékoli požadované změny, jako je změna výrobního procesu, změna specifikace přípravku a změna kontrolních metod.

Příslušné agentury by měly být neprodleně informovány, pokud zjištění naznačují bezprostřední riziko pro veřejné zdraví.

Bližší informace jsou uvedeny v dokumentech zveřejněných na stránkách EMA a CMDh:

EMA

Tisková zpráva ze dne 19. 9. 2019: EMA to provide guidance on avoiding nitrosamines in human medicines
19. 9. 2019: Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”
19. 9. 2019: Information on nitrosamines for marketing authorisation holders
26. 9. 2019: EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines

CMDh

Září 2019: Information on nitrosamines for marketing authorisation holders
Září 2019: Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”

Léky

Lékárny

Očkování

Klinické studie