Ketokonazol v perorální formě - EMA doporučuje pozastavení registrace

Přínos léčby mykotických infekcí perorálním ketokonazolem nepřevyšuje riziko poškození jater.

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) doporučil pozastavit registraci perorálních přípravků obsahující ketokonazol v celé Evropské unii.  Výbor CHMP dospěl k závěru, že při léčbě mykotických infekcí je riziko poškození jater větší než přínos léčby. Pacienti v současnosti užívající orální ketokonazol pro mykotickou infekci by si měli domluvit kontrolu u svého lékaře a prodiskutovat jiné možnosti léčby. Lékaři by neměli dále předepisovat perorální ketokonazol a měli by posoudit jiné možnosti léčby u pacientů s mykotickými infekcemi.

Celoevropské přehodnocení perorálního ketokonazolu bylo vyvoláno pozastavením registrace léku ve Francii. Francouzská léková agentura (ANSM) dospěla k závěru, že poměr přínos/riziko je pro orální ketokonazol negativní vzhledem k vysokému počtu jaterních poškození zaznamenaného v souvislosti s užíváním léku a s ohledem na to, že jsou v současnosti dostupné bezpečnější alternativní léky.

Výbor CHMP zhodnotil dostupná data k rizikům perorálního ketokonazolu a dospěl k závěru, že přestože jaterní poškození (jako např. hepatitida)  je známým nežádoucím účinkem antimykotik, četnost a závažnost poškození jater po podání orálního ketokonazolu byla  vyšší než u jiných antimykotik. Znepokojující je rovněž fakt, že zprávy o poškození jater se objevovaly brzy po začátku terapie doporučenou dávkou a nebylo možné identifikovat opatření ke snížení tohoto rizika. Výbor rovněž dospěl k závěru, že klinický přínos perorálního ketokonazolu je nejistý. Data o účinnosti perorálního ketokonazolu jsou omezená a nesplňují současné standardy. Navíc je dostupná alternativní léčba (v ČR itrakonazol a flukonazol).

Výbor CHMP dospěl k závěru, že přínosy antimykotické léčby perorálním ketokonazolem nepřevyšují rizika vzhledem k vysokému počtu jaterních poškození a dostupnosti bezpečnější alternativní terapie. Topické formy ketokonazolu (jako krémy, šampony, masti) mohou být dále používány - množství absorbovaného ketokonazolu z těchto forem je velmi malé.

Závěr výboru CHMP bude nyní poslán Evropské komisi, která učiní právně závazné rozhodnutí. Do doby, než vstoupí závěry výboru CHMP v platnost pro celou EU, doporučuje SÚKL následující opatření:

Informace pro zdravotníky

  • Protože perorální ketokonazol v léčbě mykóz není dále doporučován, lékaři by měli při příští kontrole přehodnotit léčbu pacientů užívajících ketokonazol pro mykotickou infekci a zvážit ukončení léčby nebo výměnu za vhodný alternativní lék.
  • Vzhledem k tomu, že dle současného nastavení v ČR jsou alternativní léčivé přípravky s obsahem itrakonazolu preskripčně omezeny na určité odbornosti a přípravky s obsahem flukonazolu mají indikační omezení úhrady (viz http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php  - zadat název přípravku/vyhledat/kliknout na název v tabulce/zvolit Ceny a úhrady), řeší SÚKL nově vzniklou situaci tak, aby byla dostupnost alternativní léčby optimálně zajištěna. Do doby, než bude tato situace vyjasněna, by měli lékaři jiných odborností, kteří již chtějí převést své pacienty z léčby ketokonazolem na alternativní léčbu, předat pacienta patřičnému specialistovi. Ketokonazol je však zatím dostupný až do rozhodnutí EK.
  • Topické formy mají velmi nízkou systémovou absorpci a mohou být dále používány.
  • Lékárníci by měli pacienty s předpisem na perorální ketokonazol  k léčbě mykotických infekcí odkázat na jejich ošetřujícího lékaře.

Informace pro pacienty

  • EMA doporučila pozastavení perorálního ketokonazolu (tj. ve formě tablet) po předchozím přehodnocení údajů ukazujících na zvýšený výskyt poškození jater v porovnání s jinými léky určenými na léčbu plísňových onemocnění.
  • Pokud v současnosti užíváte orální ketokonazol pro plísňové onemocnění, měl byste si při příští pravidelné kontrole promluvit se svým lékařem a probrat alternativní možnosti léčby. Léčbu však neukončujte samovolně bez doporučení lékaře.
  • Pokud používáte jiné formy ketokonazolu než perorální (jako šampony, krémy, masti), můžete v léčbě pokračovat, protože množství ketokonazolu vstřebaného do těla z těchto forem je velmi nízké.
  • S případnými dotazy se obraťte na svého lékaře či lékárníka.

Doporučení  EMA jsou založena na přehodnocení výborem CHMP, které zahrnovalo dostupné údaje k perorálnímu ketokonazolu a riziku hepatotoxicity z preklinických a klinických studií, poregistračních spontánních hlášení, epidemiologických studií a vědecké literatury. Výbor rovněž posoudil doporučení skupiny expertů na léčbu mykotických infekcí.

Přestože riziko hepatotoxicity je společné pro třídu azolových antimykotik, posuzovaná data ukazují, že výskyt a závažnost hepatotoxicity je vyšší pro ketokonazol než pro jiné antifungální léky. Hlášené případy hepatotoxicity zahrnovaly hepatitidu, cirhózu a jaterní selhání s následkem smrti nebo nutností transplantace jater.

Nástup hepatotoxicity se objevoval mezi jedním až šesti měsíci po začátku terapie, ale byl rovněž hlášen dříve než za 1 měsíc od začátku terapie a při doporučené denní dávce 200mg.

Studie účinnosti perorálního ketokonazolu jsou omezené a nebyly prováděny dle aktuálně platných standardů.  Rovněž nejsou k dispozici údaje podporující účinnost ketokonazolu v situacích, kdy jiná léčba selhala nebo není tolerována anebo se objevila rezistence.

Navrhovaná opatření ke snížení rizika jako omezená doba léčby nebo omezení na použití u pacientů refrakterních k jiné léčbě nebo jinou léčbu netolerujících a na lékaře zkušené v léčbě vzácných plísňových infekcí nebyla uznána jako dostatečné ke snížení rizika hepatotoxicity na přijatelnou úroveň.

Odkazy:

  1. Originál tiskového prohlášení EMA je dostupný na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_001855.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
  2. Garcia Rodriguez et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol 1999; 48(6):847-852.
  3. Guideline on the clinical evaluation of antifungal agents for the treatment and prophylaxis of invasive fungal disease CHMP/EWP/1343/01 Rev. 1, Apr 2010.

 

O léku

Ketokonazol je antimykotikum používané k léčbě infekcí vyvolaných dermatofyty a kvasinkami. Perorální ketokonazol je v EU registrován od roku 1980, o něco později začaly být dostupné topické formy (na kůži) jako krémy, masti a šampony.

Perorální formy ketokonazolu jsou v EU registrovány národními procedurami a jsou v současnosti dostupné v různých členských státech pod různými obchodními jmény, jako třeba Nizoral nebo Fungoral. V České republice je dostupný přípravek Nizoral tablety.

Alternativní možnosti antimykotické léčby jsou přípravky s obsahem itrakonazolu (přípravky Prokanazol, Sporanox) nebo flukonazolu (přípravky Apo-fluconazol, Diflucan, Fluconazol Aurobindo, Fluconazol PMCS, Forcan – 150, Mycomax, Mycosyst,  Mykohexal).

Oddělení farmakovigilance
31.7.2013

Léky

Lékárny

Očkování

Klinické studie